2024年11月19日，由北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腎臟病專業(yè)委員會(huì)舉辦的《腎病月月壇（第31期）——移植物抗宿主病及其腎損害的診治》于線上成功舉行。本次論壇由北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腎臟病專業(yè)委員會(huì)主任委員、北京中西醫(yī)結(jié)合腎臟疑難病會(huì)診中心主任、北京大學(xué)航天中心醫(yī)院腎內(nèi)科主任醫(yī)師特聘教授、解放軍總醫(yī)院及南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生導(dǎo)師謝院生教授擔(dān)任大會(huì)主席，解放軍總醫(yī)院劉代紅教授、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院蘇華教授作為講課嘉賓，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院吳潔教授、武漢大學(xué)人民醫(yī)院劉紅燕教授、北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院李月紅教授、成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院陳明教授以及西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院陳蕾教授作為本次大會(huì)的討論嘉賓。
致辭嘉賓謝院生教授
謝教授代表北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腎臟病專業(yè)委員會(huì)、北京中西醫(yī)結(jié)合腎臟疑難病會(huì)診中心以及一味書院對(duì)各位專家、各位同仁及各位朋友參加第31期“腎病月月壇”的學(xué)術(shù)交流活動(dòng)表示熱烈的歡迎和衷心的感謝。
謝教授簡(jiǎn)單介紹了“腎病月月壇”的歷史，“腎病月月壇”是在2022年5月疫情防控期間開始的線上學(xué)術(shù)交流活動(dòng)，每個(gè)月第3周的周二晚上19:30-21:30開展，其形式是講座與討論相結(jié)合；每期一個(gè)主題，已完成的主題包含膜性腎病及其并發(fā)癥、風(fēng)濕性疾病腎損害、遺傳性腎病、腫瘤及血液系統(tǒng)疾病相關(guān)腎損害的中西醫(yī)結(jié)合診治等。今天的主題是移植物抗宿主病及其腎損害的診治，很榮幸邀請(qǐng)到了在該領(lǐng)域有很深造詣的專家，包括血液病專家、腎臟病專家、中西醫(yī)專家，都是一線非常有經(jīng)驗(yàn)的專家，一起進(jìn)行學(xué)術(shù)講座、點(diǎn)評(píng)與討論。
演講嘉賓劉代紅教授
講題：移植物抗宿主病的診治概況
急慢性GVHD在我國(guó)防治規(guī)范化高，發(fā)生率呈下降趨勢(shì)
劉代紅教授為論壇帶來了“異基因造血干細(xì)胞移植后移植物抗宿主病診療介紹”的精彩主題報(bào)告。中國(guó)造血干細(xì)胞移植療效與安全性達(dá)到了世界一流水平。移植是否成功取決于病人是否能跨越三大合并癥，包括移植物抗宿主?。℅VHD）、感染及惡性病復(fù)發(fā)。劉教授從移植流程簡(jiǎn)介、急慢性腎損傷危險(xiǎn)因素和GVHD的診斷標(biāo)準(zhǔn)、預(yù)防及治療策略三大方面進(jìn)行了概述。骨髓輸注綜合征、肝竇阻塞綜合征和血栓性微血管病是既往造成移植后AKI的主要疾病，但目前前兩個(gè)已經(jīng)很少見。急性GVHD診斷分級(jí)與評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)是以皮疹面積、膽紅素血癥水平及胃腸道腹瀉量三個(gè)臟器受累程度為依據(jù)。改良Glucksberg標(biāo)準(zhǔn)與MAGIC標(biāo)準(zhǔn)并行，后者更常用。在講述了常規(guī)治療策略后，劉教授強(qiáng)調(diào)決勝必須穩(wěn)定病人一般狀況，包括保證熱量、水電酸堿平衡和必要時(shí)腸道經(jīng)驗(yàn)性除菌；要全力防控感染。之后，介紹了慢性GVHD的臨床征象、診斷評(píng)分系統(tǒng)和治療原則。她認(rèn)為，臨床上的腎功能損傷原因中很難將鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的毒性與GVHD等合并癥造成的炎性狀態(tài)對(duì)腎功能的打擊分開。最后，劉教授強(qiáng)調(diào)，國(guó)內(nèi)大移植中心移植越來越安全，急慢性GVHD防治規(guī)范化高，發(fā)生率下降；治療過程腎毒性藥物不可避免，故臨床對(duì)移植受者的腎功基礎(chǔ)要求較高；移植前后呼喚腎功能的精細(xì)評(píng)估、規(guī)范處理、長(zhǎng)期監(jiān)管，由此將極大地幫助改善移植存活者生活質(zhì)量。
演講嘉賓蘇華教授
講題：移植物抗宿主病腎損害的診治
造血干細(xì)胞移植后腎臟GVHD的危害不容忽視，需精準(zhǔn)鑒別病因
蘇華教授生動(dòng)且深入地講述了“移植物抗宿主病腎損傷的診治”。GVHD屬于移植排斥反應(yīng)中的一種類型，是由供體的免疫細(xì)胞攻擊受體的一種免疫反應(yīng)，主要發(fā)生于造血干細(xì)胞或其他免疫移植細(xì)胞。干細(xì)胞是外周血時(shí)，慢性GVHD發(fā)生率高，而使用臍帶血時(shí)急性GVHD發(fā)生率下降，此外，非清髓的預(yù)處理增加移植物抗腫瘤效應(yīng)。AKI危險(xiǎn)因素包括急性GVHD、肝竇阻塞綜合征、CNI的使用與病毒感染。CKD的危險(xiǎn)因素包括之前發(fā)生過GVHD、移植時(shí)年齡大于45歲及高血壓等。腎損傷的常見原因包括反復(fù)AKI、長(zhǎng)期應(yīng)用GVHD預(yù)防治療、GVHD導(dǎo)致的腎病綜合、移植相關(guān)的TMA及放射性腎病。急慢性GVHD通常按照發(fā)生HCT后100天為界，但這存在局限性，目前建議按照臨床表現(xiàn)和發(fā)病機(jī)制進(jìn)行分類。腎臟是GVHD非經(jīng)典累及器官，但也不少見，急性GVHD臨床表現(xiàn)為AKI或腎炎綜合征，慢性GVHD臨床表現(xiàn)為蛋白尿、腎病綜合征、小球硬化或間質(zhì)纖維化。腎臟慢性GVHD的病理形態(tài)學(xué)表現(xiàn)主要為膜性腎病與MCD。目前移植相關(guān)TMA的診斷主要依賴非特異的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)與臨床表現(xiàn)：在14天內(nèi)2次出現(xiàn)貧血、血小板減少、LDH升高、破碎細(xì)胞、高血壓、可溶性C5b及蛋白尿 7項(xiàng)中≥4項(xiàng)時(shí)，可考慮TA-TMA，但需要排除非特異性病因。EASIX是GVHD內(nèi)皮損傷標(biāo)志物。以蛋白尿或腎病綜合征為表現(xiàn)的GVHD最常見的病理類型為MN，約占2/3。FAT1是GVHT相關(guān)MN主要的靶抗原，有研究報(bào)道NELL1和PLA2R亦參與GVHD相關(guān)膜性腎病。蘇教授還強(qiáng)調(diào)了GVHD腎損傷的靶細(xì)胞包括內(nèi)皮細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞和足細(xì)胞，發(fā)生機(jī)制包括T細(xì)胞介導(dǎo)的同種異體免疫反應(yīng)及自身免疫性反應(yīng)，GVHD腎損傷需要其他原因?qū)е碌腁KI、蛋白尿進(jìn)行鑒別，前者的治療策略主要包括激素和CNI。
【專家觀點(diǎn)薈萃】
吳 潔 教授 ：
吳潔教授一直比較關(guān)注中醫(yī)在治療自身免疫性疾病、血液科疾病以及移植后并發(fā)癥，如GVHD中的應(yīng)用和經(jīng)驗(yàn)。強(qiáng)調(diào)了中醫(yī)同病異治、異病同治的理論基礎(chǔ)，以及中西醫(yī)結(jié)合在臨床實(shí)踐中的重要性。吳潔教授分享了一個(gè)成功案例，即一位經(jīng)過移植后出現(xiàn)腦病的患者，通過精心的中醫(yī)治療得以康復(fù)，并且在學(xué)業(yè)上也取得了顯著的進(jìn)步。
此外，吳潔教授還提到了對(duì)GVHD的關(guān)注，特別是在移植后的腎損害和血小板減少等方面，吳潔教授回憶到多年前在人民醫(yī)院進(jìn)修期間，首次面對(duì)移植后并發(fā)血尿癥狀的膀胱炎患者。面對(duì)緊急的臨床挑戰(zhàn)，親自為患者插導(dǎo)尿管導(dǎo)尿，這些經(jīng)歷加深了吳潔教授對(duì)GVHD臨床管理重要性的認(rèn)識(shí)。同時(shí)，關(guān)于移植后腎損害方面，吳潔教授提出一個(gè)問題：對(duì)于移植后腎損害的患者，應(yīng)何時(shí)給予血液透析或者是否值得做腎移植?
吳潔教授也特別強(qiáng)調(diào)了移植后血小板減少的問題，并分享2個(gè)案例。第一個(gè)案例是一位移植后血小板長(zhǎng)期不升的患者在回家靜養(yǎng)后血小板顯著提升，引發(fā)了對(duì)患者情緒與病情關(guān)系的思考。第二個(gè)案例是一位GVHD導(dǎo)致嚴(yán)重皮損的患者通過中西醫(yī)結(jié)合治療得到顯著改善。吳潔教授再次強(qiáng)調(diào)中西醫(yī)結(jié)合治療GVHD方面的重要性，特別是在處理移植后并發(fā)癥時(shí)，需要醫(yī)護(hù)人員的密切配合。同時(shí)提及血液科中醫(yī)陳信義教授在論壇中多次提出中醫(yī)在移植前后參與治療的重要性，如通過健脾補(bǔ)腎的中藥提高干細(xì)胞質(zhì)量，為GVHD的預(yù)防和治療提供了新的視角。吳潔教授再次提出一個(gè)問題：對(duì)于子女作為供者給父母進(jìn)行干細(xì)胞移植，符合的年齡和體重的要求是什么？
最后，吳潔教授提到中醫(yī)的辯證論治是其核心特色，在治療過程中強(qiáng)調(diào)“扶正培本”和“顧虛為基，調(diào)補(bǔ)結(jié)合”的原則，這種辯證論治的方法實(shí)際上也是一種靶向治療，與西醫(yī)的精準(zhǔn)醫(yī)療理念不謀而合。因此，希望未來能中西醫(yī)攜手合作，期待在腎臟疾病等領(lǐng)域的治療上取得更好的效果。
Q1：供者年齡最小可以到多少？
A1：劉代紅教授：在兒科，如北京兒童醫(yī)院，常用的供者是單倍體或者同胞全合的兄弟姐妹，他們之間的年齡和體重差異較小，最小有4-6歲的供者為其哥哥姐姐捐獻(xiàn)造血干細(xì)胞。兒童供者給成年人捐獻(xiàn)干細(xì)胞的情況，醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為供者的體重應(yīng)超過35公斤。由于植入的細(xì)胞需求是按每病人公斤采集的單個(gè)核細(xì)胞數(shù)和CD34+細(xì)胞數(shù)來界定的，成年人的體重一般要60-70公斤左右，而35公斤的供者血容量大約為2000ml；使用循環(huán)細(xì)胞分離機(jī)進(jìn)行造血干細(xì)胞的采集在技術(shù)操作上相對(duì)容易，主要是血容量循環(huán)的問題，分離機(jī)需要在2000ml左右的血容量才比較容易操作。事實(shí)上，捐獻(xiàn)造血干細(xì)胞對(duì)健康人的生長(zhǎng)、發(fā)育、健康沒有不良影響。而且供者捐獻(xiàn)出的造血干細(xì)胞量不影響其自身造血，也能夠完全再生。所以，理論上，捐獻(xiàn)造血干細(xì)胞沒有嚴(yán)格的年齡界限，但實(shí)際操作中需要考慮供者的血容量問題。
Q2：動(dòng)員造血干細(xì)胞進(jìn)入外周血的手段有哪些，有什么區(qū)別？
A2：劉代紅教授：目前采集的都是患者的外周血，通過循環(huán)細(xì)胞分離機(jī)循環(huán)2-3輪左右，最終分離出干細(xì)胞。目前常用的動(dòng)員劑就是理論上說的升白針，一般是G-CSF或者GM-CSF，也就是粒（單）集落刺激因子，對(duì)與異基因造血干細(xì)胞移植的健康供者來說足夠了。大約十年前開始臨床用普樂沙福，主要是針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤患者的多次化療，G-CSF動(dòng)員效果難以保證為進(jìn)行自體移植而采用，是一種新型動(dòng)員劑，比G-CSF作用強(qiáng)。
Q3：骨髓干細(xì)胞動(dòng)員過程中是否存在類似白細(xì)胞“邊流現(xiàn)象”的問題?
A3：劉代紅教授：骨髓干細(xì)胞動(dòng)員過程中并不明顯存在類似白細(xì)胞“邊流現(xiàn)象”的問題。通常通過連續(xù)三天注射G-CSF，促使白細(xì)胞數(shù)量成倍增長(zhǎng)，當(dāng)白細(xì)胞總數(shù)達(dá)到一定閾值時(shí)使用循環(huán)細(xì)胞分離機(jī)進(jìn)行造血干細(xì)胞的采集，機(jī)器依靠其物理特性會(huì)留住白細(xì)胞層和部分血小板，其它細(xì)胞會(huì)經(jīng)過循環(huán)系統(tǒng)輸回捐獻(xiàn)者體內(nèi)。
Q4：對(duì)于腹膜透析患兒是否需要改用血液透析，以及腎移植的可能性如何評(píng)估?
A4：謝院生教授：腹膜透析患兒是否需要改用血液透析取決于腹膜透析的效果和并發(fā)癥情況。若腹膜透析出現(xiàn)不可控制的腹膜炎或腹膜硬化等問題，可以改血透。而對(duì)于腎移植，只要血液病沒有禁忌證，完全有可能進(jìn)行腎移植，且兒童做腎移植的效果會(huì)更好。
劉紅燕 教授 ：
劉紅燕教授所在團(tuán)隊(duì)對(duì)移植治療的方向主要以器官的移植為主，例如腎移植、肝移植、心臟移植、心腎聯(lián)合移植、肝腎聯(lián)合移植等，在造血干細(xì)胞移植方面經(jīng)驗(yàn)相對(duì)較少。劉春燕教授表示對(duì)于GVHD及其對(duì)腎臟損害的關(guān)注，特別是通過以往的一個(gè)案例，一位肝移植患者長(zhǎng)期使用他克莫司后出現(xiàn)了血肌酐的顯著增高，從正常值升至150μmol/L，三個(gè)月后接近300μmol/L。劉紅燕教授團(tuán)隊(duì)?wèi)岩蛇@與他克莫司的使用有關(guān)，因此將他克莫司更換為緩釋劑型，劑量減少后，患者的肌酐水平逐漸降低。因此，對(duì)于免疫抑制劑如他克莫斯的使用及其可能引起的急性腎損傷問題，劉紅燕教授提出一個(gè)問題：帕克替尼與他克莫斯聯(lián)合使用在GVHD治療中的效果如何，對(duì)于治療的必要性及何時(shí)應(yīng)用相對(duì)較好？
劉紅燕教授也提到GVHD引起的急性和慢性腎損傷。并強(qiáng)調(diào)在鑒別GVHD引起的腎臟損害與其他原因引起的腎臟損害時(shí)，詳細(xì)的病史、癥狀的時(shí)間順序以及與藥物應(yīng)用的邏輯關(guān)系的重要性。同時(shí)也提出兩個(gè)問題：首先，關(guān)于一些蛋白標(biāo)志物是否為急性GVHD或急性腎小管壞死的特征性改變，以及這些標(biāo)記物是否能區(qū)分急性GVHD引起的腎小管壞死與一般的急性腎小管壞死。其次，詢問了慢性GVHD引起的膜性腎病或微小病變腎病綜合征與患者移植后原發(fā)的腎病綜合征的鑒別診斷。
Q5：最近報(bào)道的西羅莫司與他克莫斯聯(lián)合使用在GVHD治療中的效果如何？
A5：劉代紅教授：三種鈣調(diào)蛋白抑制劑在移植界應(yīng)用比較廣泛。環(huán)孢素因其相對(duì)而言較高的腎毒性和引起微血管損傷的概率而受到關(guān)注，而他克莫司則因其較強(qiáng)的免疫抑制作用受到腎移植醫(yī)生的青睞。西羅莫司（雷帕霉素）在過去15年中顯示出更好的腎臟安全性，成為治療的新熱點(diǎn)。
基礎(chǔ)預(yù)防方案通常包括鈣調(diào)蛋白抑制劑、麥考酚酯和短程甲氨蝶呤。有研究顯示西羅莫司可以替代甲氨蝶呤或麥考酚酯。在臨床實(shí)踐中，如果環(huán)孢素毒性病人不耐受，會(huì)考慮使用巴利昔單抗作為替代藥物。西羅莫司或他克莫司常被用作環(huán)孢素的替代藥物。此外，慢性GVHD的治療復(fù)雜且困難重重，西羅莫司經(jīng)常被用作二線治療的聯(lián)合用藥之一。
Q6：與鈣調(diào)蛋白抑制劑相比，嗎替麥考酚酯的使用是更安全的么？
A6：謝院生教授：鈣調(diào)蛋白抑制劑（CNI）如環(huán)孢素和他克莫司這些藥物可能導(dǎo)致微血管損傷和間質(zhì)纖維化，尤其是在劑量較大時(shí)，容易引起血肌酐增高，即腎功能惡化。面對(duì)血肌酐增高的情況，建議減量或停用CNI，并考慮替代方案，如環(huán)磷酰胺和嗎替麥考酚酯。西羅莫司（雷帕霉素）在腎科的使用相對(duì)較少，但在合并腫瘤或需要免疫抑制治療的患者中，其腎臟副作用較小，可以選擇。
同時(shí)還強(qiáng)調(diào)了CNI在降低蛋白尿方面的好處，尤其是環(huán)孢素在穩(wěn)定足細(xì)胞結(jié)構(gòu)方面的作用。然而，對(duì)于細(xì)胞增殖嚴(yán)重的狼瘡腎炎或IgA腎病，嗎替麥考酚酯是首選藥物。此外，在使用CNI時(shí)需謹(jǐn)慎，特別是在合并使用可能增加血藥濃度的藥物時(shí)，如五脂膠囊，可能導(dǎo)致患者藥物中毒。
在臨床實(shí)踐中，使用CNI應(yīng)避免劑量過大，并在腎功能不全時(shí)避免使用這些藥物。可以使用多種藥物的組合，而不是單一藥物的大劑量。這種個(gè)體化和謹(jǐn)慎的治療方法有助于減少藥物毒性，保護(hù)患者的腎功能。
Q7：關(guān)于一些蛋白標(biāo)志物是否能區(qū)分急性GVHD引起的腎小管壞死與一般的急性腎小管壞死？
A7：蘇華教授：在GVHD中考慮使用特定的生物標(biāo)志物，是基于其與急性GVHD的主要累積器官：皮疹的高度相關(guān)性，這一點(diǎn)已得到公認(rèn)的文獻(xiàn)支持。在鑒別急性腎損傷（AKI）患者的病因時(shí)，由于病因多樣，包括藥物、感染和腎前性因素，與急性GVHD相關(guān)性較高的成熟標(biāo)志物進(jìn)行表征，發(fā)現(xiàn)這些分子主要來源于腎小管特別是遠(yuǎn)端小管的上皮細(xì)胞，與藥物引起的近端小管損傷蛋白表達(dá)的生物標(biāo)志物存在差異。
Q8：慢性GVHD引起的膜性腎病或微小病變腎病綜合征與患者移植后原發(fā)的腎病綜合征的鑒別診斷。
A8：蘇華教授：在造血干細(xì)胞移植后，面對(duì)患者出現(xiàn)的蛋白尿，尤其是當(dāng)腎活檢提示膜性腎病、微小病變或局灶節(jié)段性腎小球硬化時(shí)，明確病因是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。需要鑒別的三個(gè)方面：GVHD、基礎(chǔ)血液系統(tǒng)疾病，以及原發(fā)性腎病。而臨床上缺乏特異性的生物標(biāo)志物來鑒別這些病因。對(duì)于穩(wěn)定的基礎(chǔ)血液系統(tǒng)疾病患者，不太可能是原發(fā)病或自身免疫性疾病導(dǎo)致的蛋白尿。而對(duì)于停用GVHD藥物很長(zhǎng)時(shí)間后出現(xiàn)的蛋白尿，可能需要與其他非GVHD相關(guān)因素鑒別。例如，GVHD相關(guān)的蛋白尿可能與GVHD預(yù)防性藥物，特別是他克莫司的減量，發(fā)生的時(shí)間間隔更為接近。盡管存在一些生物標(biāo)志物，如PLAR2抗體。但在特定個(gè)案中，這些標(biāo)志物可能存在差異，因此通過臨床線索和治療反應(yīng)綜合評(píng)估尤為重要。
李月紅 教授 ：
李月紅教授強(qiáng)調(diào)了在評(píng)估造血干移植后是否有移植物抗宿主病腎損傷時(shí)，詢問病史、癥狀、體征、是否合并感染、是否有其他器官排異、用藥史的重要性，是表現(xiàn)急性腎損傷(AKI)還是以蛋白尿或腎病綜合征為主要表現(xiàn)。
GVHD最初常表現(xiàn)在皮膚、粘膜，腸道、肝臟、肺臟等，如果移植后很快出現(xiàn)AKI，需要鑒別是否有容量失衡、感染或腎毒性藥物等因素，如環(huán)孢素或他克莫司濃度、造影劑、二性B、萬古霉素或大量化療藥物等。如果AKI合并血小板減少、血色素進(jìn)行性下降、LDH增高，還要警惕GVHD合并TMA。對(duì)于GVHD合并TMA表現(xiàn)，最難鑒別的是排異藥用量不足，還是因?yàn)楦腥尽NI類藥物等引起的TMA表現(xiàn)。如果GVHD合并TMA，病理有內(nèi)皮細(xì)胞損傷、微血栓形成等，血c5b-9增高，可考慮使用補(bǔ)體抑制劑，如抗人補(bǔ)體蛋白 C5 人源化單克隆抗體 （依庫珠單抗）的可能性。
以腎病綜合征為主要表現(xiàn)的GVHD，腎臟病理常為膜性腎病和微小病變。治療方面要針對(duì)不同的臨床表現(xiàn)和潛在病因，可以考慮激素、CD20單抗等治療。
同時(shí)，李月紅教授還提到GVHD早期診斷的研究進(jìn)展，包括蛋白組學(xué)和miRNA等，如IL-2、IL-8、TNF-a等，這些檢測(cè)有助于更好明確GVHD的病理機(jī)制，為臨床提供指導(dǎo)。
最后，李月紅教授強(qiáng)調(diào)“病、癥、藥、人”，對(duì)移植后患者進(jìn)行詳盡的病史詢問、臨床癥狀和體征檢查、是否合并感染、用藥史等綜合分析的重要性，要及早發(fā)現(xiàn)和預(yù)防GVHD的發(fā)生。兒童患者還要警惕病毒感染引起的出血性膀胱炎、輸尿管炎、輸尿管狹窄、腎盂積水、甚至腎功能損傷，需與GVHD進(jìn)行鑒別。
陳 明 教授 ：
陳明教授首先感謝謝院生教授的邀請(qǐng)，很榮幸聆聽了劉代紅教授、蘇華教授的經(jīng)典講座，吳潔教授、劉洪燕教授、李月紅教授精彩的發(fā)言，收獲頗得多。他指出移植物抗宿主腎?。╣raft-versus-host disease，GVHD)）診斷主要依靠病史+臨床表現(xiàn)，主要采取排它性診斷，關(guān)鍵依靠腎臟病理。主要治療預(yù)防為主，應(yīng)視為整體進(jìn)行統(tǒng)籌，包括選擇合適的移植物、免疫抑制劑的應(yīng)用、第三方細(xì)胞輔助移植等措施、以抗胸腺細(xì)胞球蛋白 ( ATG) 為中心的“北京”方案和以移植后環(huán)磷酰胺 ( PTCy) 為代表的“巴爾的摩”方案、輸注第三方細(xì)胞、haplo-HSCT 聯(lián)合非血緣臍帶血移植、haplo-HSCT 聯(lián)合聯(lián)合間充質(zhì)干細(xì)胞( MSCs)，治療合理使用免疫抑制劑：包括一線、二線免疫移植劑，必要時(shí)采用血液凈化治療措施。
陳教授表示，自己對(duì)移植物抗宿主病(GVHD)沒有太多的治療經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合以前在西南醫(yī)科大學(xué)開展白血病初淺干細(xì)胞移植的經(jīng)驗(yàn)及學(xué)習(xí)于仁歡教授的治療經(jīng)驗(yàn)，他認(rèn)為該病屬于中醫(yī)“水腫”范疇。其病機(jī)多屬虛實(shí)夾雜，其中脾氣虧虛為發(fā)病基礎(chǔ)，熱毒、水濕、濕熱、瘀血等邪實(shí)可出現(xiàn)在疾病的不同時(shí)期。建議GVHD應(yīng)以西醫(yī)為主，中醫(yī)為輔綜合治療。從中醫(yī)治療應(yīng)精準(zhǔn)辨證，精確分期的治療。①進(jìn)展期祛邪為主，養(yǎng)陰清熱與利水消腫合用：在疾病進(jìn)展期，患者多因脾胃虛弱，正氣不足，化療后余毒未凈，深入骨髓，加之激素的使用，助熱生火，產(chǎn)生邪毒，發(fā)為本病。主張進(jìn)展期祛邪為主，治以養(yǎng)陰清熱、利水消腫為法，木防己湯合玉女煎加減，兼加少許健脾益氣之品。②穩(wěn)定期標(biāo)本兼顧，祛濕與健脾合用：在疾病穩(wěn)定期，邪氣尚存，余毒未盡，但脾胃日益損，氣血化源不足，脾胃升 清降濁功能失常，濕濁內(nèi)生，主張標(biāo)本兼治，邪實(shí)當(dāng)清，正虛當(dāng)扶，標(biāo)本兼顧。選用香砂六君子湯加 減，健脾益胃，助運(yùn)化濕。③恢復(fù)期扶正固本為主，補(bǔ)氣健脾，顧護(hù)胃氣：在疾病恢復(fù)期，邪實(shí)已去，正氣虧虛，故以扶正培本為主，兼祛余邪， 多以益氣健脾之藥，復(fù)后天氣血之源，并佐活血化瘀之品。選用以參苓白術(shù)散加減調(diào)治。
另外，陳教授向各位專家請(qǐng)教一個(gè)問題：GVHD作腎穿為防止出血風(fēng)險(xiǎn)，血小板低于多少，不能作腎穿刺活檢呢？
Q9：在血小板減少到何種程度時(shí)應(yīng)考慮做腎穿活檢？
A9：蘇華教授：當(dāng)前對(duì)于血小板計(jì)數(shù)大于20,000/mcL時(shí)，若APTT未延長(zhǎng)超過15秒可考慮腎活檢，并在知情同意下進(jìn)行即可。
陳 蕾 教授 ：
陳蕾教授分享了一例造血干細(xì)胞移植后出現(xiàn)急性腎損傷并進(jìn)展至腎衰竭的病例。該患者在干細(xì)胞輸注后不久即出現(xiàn)腎功能急劇下降，最終需要腹膜透析。此病例考慮是鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNI）類藥物引起的TMA相關(guān)的表現(xiàn)。經(jīng)過長(zhǎng)時(shí)間的討論和權(quán)衡，最終治療使用了依庫珠單抗。這也凸顯了CNI類藥物在造血干細(xì)胞移植后的雙刃劍作用，并思考關(guān)于GVHD或造血干細(xì)胞移植相關(guān)腎損傷是否有更好的預(yù)防方式。陳蕾教授提到，盡管目前的預(yù)防措施主要集中在免疫抑制治療上，但也有國(guó)內(nèi)外學(xué)者越來越關(guān)注糞菌移植（FMT）在預(yù)防和治療這類患者中的潛力。2023年的一項(xiàng)二期臨床研究顯示，使用健康供體的FMT對(duì)降低二級(jí)至四級(jí)GVHD的發(fā)病率有積極作用。盡管這項(xiàng)研究缺乏FMT對(duì)GVHD相關(guān)腎損傷作用效果的數(shù)據(jù)，但基于對(duì)此類患者腸道菌群失調(diào)的理解，以及FMT可能起到的調(diào)節(jié)菌群紊亂、改善耐藥以及調(diào)節(jié)免疫等作用和腸腎軸相關(guān)證據(jù)，F(xiàn)MT存在改善GVHD相關(guān)腎損傷的潛力。陳蕾教授提到，GVHD大部分由T細(xì)胞介導(dǎo)，而T細(xì)胞相關(guān)的免疫反應(yīng)也被證實(shí)受菌群調(diào)節(jié)，因此FMT在造血干細(xì)胞GVHD預(yù)防中的作用值得期待。
Q10：在移植預(yù)處理前使用益生菌是否會(huì)改善預(yù)后?
A10：劉代紅教授：移植傳統(tǒng)預(yù)處理前廣泛使用廣譜抗生素清除腸道細(xì)菌，被認(rèn)為有助于減少移植后GVHD和感染風(fēng)險(xiǎn)，但也破壞了腸道微生態(tài)平衡。預(yù)處理期間及移植后早期，患者由于要經(jīng)歷2-3周的粒細(xì)胞減少和缺乏，基本上全部應(yīng)用廣譜抗菌素進(jìn)行全身性感染的防控。因此，假如移植前使用了益生菌，也將被抗菌素殺滅。
微生態(tài)治療今年被歐美移植界推崇，認(rèn)為即將成為難治性GVHD的三線治療手段。但尚處于實(shí)驗(yàn)研究階段，尚未在臨床廣泛應(yīng)用。
最后，謝院生教授對(duì)本次論壇進(jìn)行了總結(jié)：
1. 干細(xì)胞移植后出現(xiàn)腎損傷的3種類型
異基因造血干細(xì)胞移植后腎損害的發(fā)生率大約在10%-70%之間，主要包括3種類型：即清髓或抗排異藥物或感染及其抗生素等相關(guān)的急性腎損傷或慢性腎臟病，移植物抗宿主病（GVHD）導(dǎo)致的急性腎損傷和慢性腎臟病，以及病人本身存在的與干細(xì)胞移植無關(guān)的其它急性腎損傷或原發(fā)性慢性腎臟病。以上3種表現(xiàn)要通過“病癥藥人”4個(gè)方面來進(jìn)行鑒別，即通過詳細(xì)的病史詢問、病癥出現(xiàn)的時(shí)間順序、與干細(xì)胞移植和藥物應(yīng)用的關(guān)聯(lián)關(guān)系以及伴隨癥狀的邏輯分析來進(jìn)行鑒別。
2. 急性與慢性GVHD的鑒別診斷與治療策略
GVHD分為急性與慢性兩大類，急性GVHD主要是供體的T細(xì)胞攻擊受體的組織器官所致；主要表現(xiàn)為皮膚、肝臟和胃腸道的受累，癥狀包括出現(xiàn)皮疹、膽紅素增高、惡心、嘔吐、腹瀉甚至腸梗阻等，可能伴隨腎臟損害，則通常表現(xiàn)為AKI。AKI在干細(xì)胞移植后是一種常見的并發(fā)癥，其主要表現(xiàn)為血肌酐增高和尿量減少。AKI的主要靶細(xì)胞包括內(nèi)皮細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞損傷可能導(dǎo)致類似于TMA的變化。TMA的特征包括貧血、血小板減少、LDH增高、破碎的紅細(xì)胞、高血壓、蛋白尿以及膜攻擊復(fù)合物C5b-9的增加，這些因素提示患者可能存在TMA。鑒別TMA是否由GVHD引起或是藥物、感染等其他因素引起至關(guān)重要，因?yàn)椴煌驅(qū)е碌腡MA治療方法不同。
而慢性GVHD主要是自身免疫反應(yīng)，同樣以皮膚、肝臟及胃腸道損傷為主，癥狀更為復(fù)雜多變，可能表現(xiàn)為抗核抗體的增高、狼瘡樣的改變等。腎損害的表現(xiàn)主要是出現(xiàn)蛋白尿甚至腎病綜合征，病理表現(xiàn)可能是膜性腎病和微小病變腎病綜合征。如果有大量的蛋白尿，就按照腎病綜合征來進(jìn)行治療。如果是微小病變（MCD），以激素治療為主。如果是膜性腎病，可以考慮激素加環(huán)磷酰胺或者小劑量的激素加他克莫司、環(huán)孢素，或者是利妥昔單抗等治療方案。
3. 如何預(yù)防干細(xì)胞移植后的腎損害
預(yù)防關(guān)鍵在于易感因素的識(shí)別及預(yù)處理。比如保持有效循環(huán)血量、穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境以避免腎損害和藥物性腎臟損害的發(fā)生。同時(shí)，在藥物選擇上，盡量選用腎臟損害相對(duì)較小的藥物，并加強(qiáng)血液科與腎科醫(yī)生之間的跨學(xué)科合作。
4. 中西醫(yī)結(jié)合在治療干細(xì)胞移植后腎損害中的作用
中西醫(yī)結(jié)合可以在驅(qū)邪與扶正的過程中找到平衡點(diǎn)，既清除體內(nèi)病邪，又能保護(hù)器官功能，提高患者生活質(zhì)量。在治療過程中，醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)優(yōu)先考慮患者的生命及其質(zhì)量，兼顧疾病的治愈與器官損害的預(yù)防。
總結(jié)過后，謝教授對(duì)所有與會(huì)的講者、點(diǎn)評(píng)討論嘉賓、聽眾及工作人員表示誠(chéng)摯的感謝，感謝講者及點(diǎn)評(píng)嘉賓的無私分享，感謝工作人員的辛苦付出。至此，本期論壇成功落下帷幕。
下期內(nèi)容更精彩，期待我們相聚于2024年12月17日晚7:30 “腎病月月壇”第32期。
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