2024年9月10日，由北京中西醫結合學會腎臟病專業委員會舉辦的《腎病月月壇（第29期）——淋巴瘤及其腎損害的診治》于線上成功舉行。本次論壇由北京中西醫結合學會腎臟病專業委員會主任委員、北京中西醫結合腎臟疑難病會診中心主任、北京大學航天中心醫院腎內科主任醫師特聘教授、解放軍總醫院及南開大學醫學院博士生導師謝院生教授擔任大會主席，中國中醫科學院廣安門醫院吳潔教授、鄭州大學第一附屬醫院邢國蘭教授作為講課嘉賓，中國醫科大學附屬第一醫院姚麗教授、四川省人民醫院李貴森教授、四川大學華西醫院胡章學教授、空軍軍醫大學第二附屬醫院（唐都醫院）劉宏寶教授以及陜西省中醫醫院于小勇教授作為本次大會的討論嘉賓。
致辭嘉賓謝院生教授
謝教授代表北京中西醫結合學會腎臟病專業委員會、北京中西醫結合腎臟疑難病會診中心以及一味書院對各位專家、各位同仁及各位朋友參加第29期“腎病月月壇”的學術交流活動表示熱烈的歡迎和衷心的感謝。
謝教授簡單介紹了“腎病月月壇”的歷史，“腎病月月壇”是在2022年5月新冠疫情防控期間開始的線上學術交流活動，每個月第3周的周二晚上19:30-21:30開展，其形式是講座與討論相結合；每期一個主題，已完成的主題包含膜性腎病及其并發癥、風濕性疾病腎損害、遺傳性腎病的中西醫結合診治等。
今天的主題是淋巴瘤及其腎損害的診治，很榮幸邀請到了在該領域有很深造詣的專家，包括血液病專家、臨床腎臟病專家、腎臟病理專家、中醫和西醫專家，都是一線非常有經驗的科主任，一起進行學術講座、點評與討論。
演講嘉賓吳潔教授
講題：淋巴瘤的中西醫診治
中醫辨證論治在淋巴瘤全病程治療中具有不可忽視的作用
吳潔教授為論壇帶來了“淋巴瘤的中西醫診治”的精彩報告。首先通過一個中西醫協同救治淋巴瘤患者的病例，證實了中醫藥在淋巴瘤治療的減毒增效、提高生存質量及延長壽命等方面起到了重要的作用。隨后吳教授概述了淋巴瘤的診斷與治療。淋巴瘤是一組起源于淋巴結或淋巴組織的惡性血液系統腫瘤，涉及B細胞、T細胞及NK細胞的異常增殖分化及惡性演變，分為霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL），其發病率正呈逐年上升趨勢，后者是前者的近10倍。淋巴瘤的病因包括病毒和細菌感染、免疫缺陷或免疫性疾病等。無痛性進行性淋巴結腫大是淋巴瘤最為突出的臨床表現。組織病理檢查是淋巴瘤確診和分型的金標準，體格檢查要關注淋巴結轉移區域，包括韋氏環及肝脾大小，影像學首選PET-CT。淋巴瘤病理分型眾多，疾病侵襲性及特點各異，了解各類型淋巴瘤生物學行為特點，對制定中醫治療策略十分關鍵。國內外公認的淋巴瘤分期標準包括I期~IV期。現代醫家認為淋巴瘤病機根本是本虛者，責之脾腎。各醫家認為淋巴免疫系統與腎關系密切，脾氣虧虛貫穿病程始終，正氣虧虛主要體現為脾腎虧虛證和肝腎陰虛證。病機關鍵是標實者，責之痰、瘀、毒互結，阻滯三焦氣機。病位所及主要是少陽三焦，樞機不利，痰瘀毒停滯膠結。淋巴瘤中醫全程治療策略依據疾病進展規律，初期邪盛，晚期正衰，不同時期的治療重點不同；依據西醫治療方式，放療前，放化療間期，放化療后應該采取不同治療原則；依據年齡長幼，氣血盛衰，年壯者氣血盛；依據時令節氣，隨證治之，外感內傷，互相影響，察歲時，防外感。初始確診階段、靶向+放化療階段、自體/外周血造血干細胞移植/CAR-T治療、挽救/疾病終末期，這四個時期尤應注重中西醫結合治療。接著吳教授詳盡地講述了中醫辨證論治對應的證候特征及治療原則以及方藥選擇等。吳教授又概述了淋巴瘤腎損害的診治。最后，吳教授針對中醫藥在惡性淋巴瘤治療的不足、優勢以及未來潛力方面進行了啟發性的思考。
演講嘉賓邢國蘭教授
講題：淋巴瘤相關腎損害
臨床病理表現多樣化的淋巴瘤腎損害，需仔細甄別并注重MDT協作
邢國蘭教授講授了淋巴瘤相關腎損害，從淋巴瘤概述、淋巴瘤相關的腎損害、原發性腎淋巴瘤（PRL）及淋巴瘤治療相關腎損害四個方面進行了詳盡且系統地講解。通過分享一例入院診斷為消瘦待查、雙腎體積增大查因的病例，最后診斷為彌漫性大B細胞淋巴瘤浸潤腎損傷的患者的診療過程。淋巴瘤發病率是血液腫瘤之首，目前分類達百余種。EB病毒感染和自身免疫性疾病（干燥綜合征）病人中淋巴瘤發病率較一般人高。里-施（R-S）細胞是HL的獨特病理特征，也是區別NHL的重要病理特征。淋巴瘤腎損害的表現十分多樣化，腎臟損傷可以是惡性腫瘤細胞本身浸潤引起，也可是腫瘤細胞分泌的細胞因子及免疫球蛋白產物引起，及治療藥物導致的并發癥等，引發的疾病包括急性腎損傷（AKI）、CKD、腎小球疾病、間質小管腎病及腎血管疾病等。急性腎小管壞死、間質小管病及MPGN是淋巴瘤所致腎性AKI的最常見原因。根據病理特點分為腎間質浸潤型和腎小球浸潤型，前者約占80%，后者多數患者腎臟大小正常，蛋白尿較顯著。腎臟病理表現，HL最常見的是微小病變性腎病（MCD），其次是FSGS；NHL首位的是膜增生樣腎小球腎炎伴或不伴冷球蛋白腎臟沉積及淀粉樣變性腎病。HL相關MCD與HL病程密切相關，HL治療有效時，腎病綜合征可同時緩解，有HL病史的患者出現腎病綜合征或腎病綜合征復發時，需警惕HL的復發。有研究顯示，在HL之前出現的MCD患者表現出高頻率的激素抵抗和依賴（65%），當MCD患者表現為激素依賴或抵抗時，需排查淋巴瘤。臨床需注意藥物如甲氨蝶呤相關霍奇金淋巴瘤引起的MCD。NHL的彌漫性大B細胞淋巴瘤累及腎臟多見于直接浸潤導致腎功能不全，伴發NS少見；部分病例可表現NS合并AKI，病理表現為繼發膜性腎病伴腎間質小到中等大小的惡性淋巴細胞浸潤。隨后，邢教授又分享了多個相關案例。診斷PRL需符合只有腎臟首發且病理證實為淋巴瘤，PET-CT證實無腎外臟器或淋巴結受侵，骨髓、血象無異常，以及發現腎臟淋巴瘤≥3個月后無腎外其他部位淋巴瘤發生。
最后，邢教授期望淋巴瘤相關腎損害的診治臨床大夫提高警惕以免誤漏診，診斷治療的全過程需要重視多學科的協作。
【專家觀點薈萃】
姚麗 教授 ：
淋巴瘤分型很多，臨床表現多種多樣；淋巴瘤對腎臟的損害不管是臨床表現還是病理改變也是多種多樣，這類疾病的診療對于臨床醫生是非常大的挑戰。現在慢性腎臟病和腫瘤都屬于高發疾病，腫瘤的治療例如針對PD-1、PD-L1免疫治療等引起的腎臟損害并不少見。不論是感染還是免疫系統失衡，既可以引起淋巴瘤，也可以引起腎臟損傷，提示腫瘤和腎臟損傷存在某種內在聯系。姚教授認為如果患者診斷了淋巴瘤，一定要第一時間了解患者的腎功能水平，治療過程要注意對腎臟的保護，盡量使用對腎臟損害較小的藥物。姚教授請教吳教授，是否有推薦的中成藥可以幫助預防淋巴瘤藥物治療所引起的腎損傷？
淋巴瘤包括治療淋巴瘤的藥物對于腎臟的損害機制非常復雜，淋巴瘤本身可能分泌某些細胞因子或形成某些異常蛋白，作為抗原再刺激機體產生自身抗體、形成免疫復合物沉積在腎臟引起腎臟損害；藥物對腎小球、腎小管、間質、血管都有可能造成損害；不同的腎臟損害例如單克隆免疫球蛋白病以及淀粉樣病變等的治療方案是不一樣的。姚教授建議在治療過程中監測腎功能的變化，一旦出現問題必要時可以行腎活檢病理檢查，對于淋巴瘤腎臟損害的診斷和治療非常重要。如果是免疫相關腎臟疾病，除了基礎治療之外，還需要進行免疫相關治療，這就和淋巴瘤的治療有一定的交叉性。比如rchop治療方案，利妥昔單抗，環磷酰胺對免疫相關腎臟疾病都有治療效果。所以在選擇治療方案時應該同時兼顧腎臟病以及淋巴瘤。高度懷疑某些藥物引起腎臟損傷時，減停藥或用腎毒性較小的藥物非常有必要。
最后姚教授強調了多學科合作對這類疾病的重要性，包括腫瘤、血液、腎臟以及中醫科等學科的合作會幫更好的管理淋巴瘤相關的腎臟損害。
Q：哪些中成藥可以幫助預防淋巴瘤藥物治療所引起的腎損傷？
A：吳潔教授：特別推薦百令膠囊和金水寶片，這兩種藥的成分都是冬蟲夏草的菌絲，只不過一個是膠囊，一個是片劑，可以根據患者的服藥習慣進行推薦，吳教授個人更推薦金水寶片，因為價格相對更實惠，服用也更加方便。除此之外，健脾益腎顆粒也是一個選擇，雖然說明書上需要有化療骨髓抑制的診斷時才可以使用，但是從中醫的治則治法上益腎的藥物對腎損害都是有改善和治療作用的，也是相對比較溫和的，并且這類藥本身都是相對安全，不具有腎毒性的。而很多患者和專家所擔心的：服用中藥是否會造成腎損害，在臨床中就需要盡可能的避免使用有明確腎毒性的藥物。
李貴森 教授 ：
李貴森教授分享了自己的觀點：淋巴瘤治療過程中的確存在對腎臟產生負面影響的風險，但同時淋巴瘤本身也會對腎臟造成潛在損害。目前的研究正在探討各種機制，如分泌的完整或不完整的抗體、腫瘤細胞對腎臟組織的直接浸潤等等其他機制。此外，關于MCD（微小病變型腎病）的發生機制仍存疑問，盡管有些研究表明可能存在nephrin體參與其中，但仍需進一步探究nephrin抗體與足細胞之間的關系等等。另外關于不同患者使用無論是新型還是初始的抗CD20藥物效果會出現較大差異，并且MCD患者的療效相對較差，考慮到患者的身體差異、不同淋巴瘤特性以及各自產生的蛋白質種類存在差異，這可能導致對同一類抗CD20藥物產生不同的反應效果。特別是對于出現MCD的患者來說，他們的腎臟功能受到影響，可能會影響藥物的有效吸收和利用，從而導致治療效果下降。因此，李貴森教授考慮是否可以通過監測CD20的藥物濃度并據此結果進行個體化調整，因為一方面很多藥物是通過蛋白轉運的，而蛋白的濃度存在差異就會導致藥物到達靶細胞的濃度不同，另一方面腫瘤本身也會產生一些異常蛋白，這些蛋白是否也可能會造成療效的差異，因此建議通過藥物濃度檢測以提高療效并減少副作用。
胡章學 教授 ：
胡章學教授提出雖然中醫中藥在淋巴瘤治療中的一定的療效，中醫中藥在腫瘤相關腎損傷方面的應用則較少涉及，雖有所研究，但仍有很多領域有待開發。隨后胡教授從三個不同的方向詮釋與血液科多學科合作的重要性：
第一，淋巴瘤腎損傷的識別和處理，需要關注血液病理。淋巴瘤腎損傷的診斷，除了MGRS，還需要注意淋巴瘤直接浸潤，間質大片異型淋巴細胞浸潤容易引起診斷醫生的重視，對于小片狀、均一、異型的浸潤也需要關注。除了間質浸潤，還需要關注腎小球腫瘤細胞浸潤，如血管內淋巴瘤。在腎臟病理診斷過程中，除了比較常見的MGRS等表現之外，還必須關注大病理腎臟損害的特點。
第二，要重視MGRS來源的搜尋。淋巴增殖性疾病和漿細胞病均可導致腎臟損傷，出現MGRS。不同的疾病來源，其治療方向截然不同。因此，在診治MGRS時，需要與血液學等多個學科緊密合作，采用多種手段明確MGRS來源。理解這一特性有助于提高診療效率，并有助于制定更精確的治療方案。
第三，淋巴瘤對腎臟的影響，淋巴瘤對腎臟組織直接浸潤以及增大的淋巴結壓迫輸尿管導致的梗阻性腎病常見。淋巴瘤尸檢病例中，NHL的腎臟浸潤率可達47%。淋巴瘤腎臟浸潤導致高血壓、少尿和血肌酐升高，少部分可表現為急性腎功能衰竭，但是77%的腎臟受累患者生前癥狀輕微，易被忽視。對于腎臟科醫生而言，正確識別這些癥狀并對病因進行有效追溯具有重要意義。
劉宏寶 教授 ：
劉宏寶教授認為對于腎科醫生來說淋巴瘤相關性腎損害關鍵在于及時診斷。研究顯示，經腎活檢確診的腎淋巴瘤病例中，約三分之二患者在腎活檢前缺乏結外淋巴瘤受累體征而沒有考慮是腫瘤。對于臨床表現典型的病例，如腎臟增大、伴有淺表淋巴結腫大，存在尿檢異常甚至腎功能不全的患者，一般都會進行淋巴結活檢和腎穿刺活檢進行病理診斷。除腎臟增大之外，鄰近腹膜后淋巴瘤侵犯也可能提示淋巴瘤性腎臟浸潤。對于腎臟不存在腫塊的患者，通過PET或CT檢查發現腎臟中氟[18F]脫氧葡糖攝取增加可以協助診斷。
一般情況下，腎臟中淋巴瘤浸潤相關性急性腎損傷（AKI）分為間質型浸潤和腎小球內浸潤。間質型浸潤可見于所有級別淋巴瘤和多發性骨髓瘤，多顯示單側或雙側腎臟增大；間質淋巴瘤細胞壓迫腎小管和管周毛細血管，導致腎小管阻塞和腎小球后血管阻力增加，臨床上可表現為AKI；低度間質性淋巴瘤如果不進行免疫組化檢查，偶爾會被忽視或誤診為間質性腎炎。腎小球內浸潤常見于血管內大B細胞淋巴瘤，通常腎臟不增大；淋巴瘤細胞僅位于腎小球和腎小管周圍毛細血管內，而不涉及間質；臨床上通常表現為腎病范圍的蛋白尿，伴有或不伴有血尿和腎功能不全。既往我們遇到一個病例，被確診為新冠感染的患者出現高熱、雙重腎臟明顯增大，淋巴結腫大和肌酐升高（427 μmol/L），通過淋巴結活檢和骨髓活檢均未提示淋巴瘤，經兩次腎活檢均提示為腎臟彌漫大B細胞淋巴瘤，給予4次R-CHOP方案和3次R-GDP方案治療后，目前血肌酐維持在80μmol/L左右。因此，對于考慮淋巴瘤腎損害的患者，淋巴結活檢是診斷和分型的金標準；但伴發尿檢異常或AKI，推薦腎活檢明確診斷；治療以淋巴瘤為主，腎臟治療為輔，腎功能衰竭者可予以透析治療。
于小勇 教授 ：
于小勇教授認為對于有淋巴瘤既往病史的患者，當他出現蛋白尿，血尿，腎功能異常的時候，或出現溶瘤綜合征的時候，腎臟科醫生容易想到是淋巴瘤治療所引起來的。淋巴瘤引起的腎損害是和免疫相關的，它的隱蔽性比較強。當患者以腎臟損害首診，且患者淋巴瘤的全身表現不突出，也沒有到過血液科去救治的，腎臟科的醫生經過病理穿刺發現病理改變，可能是個微小病變或者是個FSGS或者是個膜增，在這種情況下，可能就會給腎臟科的醫生在診斷上有一定的挑戰性。這時就還需要從一些臨床表現、癥狀體征、實驗室檢查等去捕捉淋巴瘤全身的系統性的一些表現。對于一些腫大的淋巴結，這就需要綜合起來，結合病理進行甄別。通過大病理的醫生、血液科的醫生等多學科的會診來最終對患者進行診斷。
關于淋巴瘤腎損害的治療，首要治療措施仍是針對淋巴瘤本身的病因，而非單純聚焦于腎臟科的專業治療。同時，在復雜病例中，對腎臟損害不明確的藥物，不論是西藥或者中藥，因為復雜的背景和環境可能導致出現一些藥物相互作用，因此用藥就需要非常慎重。
最后，謝院生教授對本次論壇進行了總結：
1、淋巴瘤分類很復雜： 淋巴瘤是起源于淋巴結和淋巴組織的惡性的腫瘤，根據病理學特點主要分為霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤，依據侵襲程度分為惰性淋巴瘤、侵襲性淋巴瘤和高度侵襲性淋巴瘤。淋巴瘤的分類很復雜，不同類型的淋巴瘤有不同的臨床表現、分期和治療原則。
2、哪些臨床表現提示患者為淋巴瘤？當患者表現出無痛性、多部位比較大的淋巴結腫大，并伴有不明原因的發熱、盜汗、體重下降或其他全身癥狀（如乏力）時，應高度懷疑淋巴瘤的可能性。實驗室檢查如發現血沉加快、血清IgM增高等，再進一步通過PET-CT等影像學檢查，必要時進行淋巴結活檢等確診。
3、淋巴瘤腎損害的臨床表現多種多樣：可能出現急性腎損傷、慢性腎臟病、腎病綜合征樣的表現，也可能表現為急性腎小管壞死、急性間質性腎炎、以及血栓性微血管病（TMA）等表現。不管是哪種類型的表現，都需要查找其發生的原因，比如腎臟淀粉樣變、冷球蛋白血癥腎損害等，如果出現這些腎臟病例改變，要反推是否存在特定類型的淋巴瘤，如B淋巴細胞瘤、彌漫大B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤以及外周T細胞淋巴瘤等。
4、淋巴瘤相關腎損害可以通過腎活檢進行診斷：腎活檢不僅可以明確腎臟病理狀況及損傷程度，還能指導治療決策。淋巴瘤可能導致多種類型的腎損害，如彌漫或局灶性淋巴細胞浸潤腎臟（注意是否有CD30侵潤，有時需要請大病理的專家和血液科的專家會診）、膜增生腎小球腎炎樣改變、膜性腎病和微小病變，以及急性腎小管壞死和急性間質性腎炎。尤其是激素抵抗的微小病變、繼發性的膜性腎病（腎組織IgG1升高為主，IgG4升高不明顯，或者THSD7A或NELL1抗原抗體陽性），針對這些情況，需反推腎臟損害的原因并進行相應的檢查，注意排除是否有淋巴瘤的存在。
5、淋巴瘤引發腎臟損害的機制：包括淋巴瘤直接侵潤腎臟、淋巴結壓迫導致輸尿管梗阻、細胞因子和抗原抗體補體所致的免疫損傷、代謝異常（如溶瘤綜合征）以及某些抗腫瘤藥物（甲氨蝶呤、免疫檢查點抑制劑、CAR-T等）的腎損害等。
6、淋巴瘤相關腎損害的治療：主要就是病因治療，即對淋巴瘤的治療。而在淋巴瘤的診療過程中，血液腫瘤科和腎科等多學科合作、中西醫結合具有顯著優勢，尤其是在惰性淋巴瘤和淋巴瘤復發或化療過程中出現嚴重副作用時，中醫中藥可以起到減毒增效的作用。中醫注重扶正祛邪、標本兼治，既能通過外部藥物，如百令膠囊和金水寶片扶正，也可通過調整患者體內的各種平衡，激活或增強機體內部抵抗力和免疫力，減少化療帶來的副作用，從而實現更好的治療效果，提高患者的生活質量。
總結過后，謝教授對所有與會的講者、點評討論嘉賓、聽眾及工作人員表示誠摯的感謝，感謝講者及點評嘉賓的無私分享，感謝工作人員的辛苦付出。至此，本期論壇成功落下帷幕。
下期內容更精彩，期待我們相聚于2024年10月15日晚7:30 “腎病月月壇”第30期。
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風濕月月壇（第12期）| 狼瘡腎炎的診治進展 
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